基于大麻的药物产品(CBMPs)已被确定为基于临床前模型的广泛性焦虑症(GAD)的新疗法;然而，缺乏关于其有效性和安全性的高质量证据。
本研究旨在评估干花、油基制剂或两种CBMPs联合治疗广泛性焦虑症患者的临床结果。
在英国医用大麻登记处登记的广泛性焦虑症患者(n=302)进行了一项前瞻性队列研究。主要结局是与基线相比，1、3和6个月时广泛性焦虑障碍-7 (GAD-7)问卷的变化。次要结局为同一时间点的单项睡眠质量量表(SQS)和健康相关生活质量指数(EQ-5D-5L)问卷。这些变化通过配对t检验进行评估。不良事件按照CTCAE(不良事件通用术语标准)v4.0进行评估。
每个时间点观察到焦虑、睡眠质量和生活质量的改善(p < 0.001)。接受CBMPs的患者在所有时间点的GAD-7均有改善(1个月:差异- 5.3 (95% CI - 4.6至- 6.1)，3个月:差异- 5.5 (95% CI - 4.7至- 6.4)，6个月:差异- 4.5 (95% CI - 3.2至- 5.7))。39名参与者(12.9%)在随访期间报告了269起不良事件。
在GAD患者中使用CBMPs可以显著改善焦虑症状，并且在现实环境中具有可接受的安全性。下一步需要随机试验来研究CBMPs的疗效。
焦虑症是全球最普遍的精神健康状况，影响3.01亿人(Yang et al. 2021)。广泛性焦虑障碍(GAD)的特征是持续焦虑至少6个月，并伴有身体和精神上的焦虑症状，如睡眠障碍、烦躁不安和肌肉紧张。广广性焦虑症在英国的年发病率为2.2% (Remes等人，2018)，是一个重要的治疗目标，因为它对生活质量有普遍的负面影响(Comer等人，2011)，并与自杀率和自杀完成率的增加有关(Cougle等人，2009;Meier et al. 2016)。
目前在英国，广泛性焦虑症的一线药物治疗是选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)和其他类别的药物，如选择性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、加巴喷丁类药物、受体阻滞剂和苯二氮卓类药物作为二线或辅助治疗选择(健康与卓越2011;Taylor et al. 2021)。虽然这些治疗方法是有效的，但约有50%的患者对一线治疗没有反应，高达30%的患者对多种药物治疗没有反应(Ansara 2020;Bystritsky 2006)。此外，SSRIs可能需要长达12周的时间才能对焦虑症有效，可能会导致焦虑的初始增加，尽管通常耐受性良好，但有明显的副作用，限制了某些人的耐受性(Ferguson 2001)。因此，需要新的治疗方案，特别是对于那些没有从目前的药物选择中获益的人。
内源性大麻素系统已显示出作为药物干预目标的希望，大麻素受体，如大麻素受体1型(CB1R)和2型(CB2R)被认为在焦虑反应中很重要(Stampanoni Bassi et al. 2018)。植物大麻素大麻二酚(CBD)是CB1R的一种变构调节剂，可提高阿南达胺的水平(Britch等人，2021)，已在临床前和临床环境中显示出抗焦虑作用(Allsop等人，2014;Bergamaschi et al. 2011;Garcia-Gutierrez et al. 2020)，而另一种重要的植物大麻素δ -9-四氢大麻酚(THC)是一种部分CB1R激动剂，有时与焦虑的急性增加有关(Martin-Santos et al. 2012)。这两种植物大麻素的相互作用是复杂的，虽然一些研究表明CBD可以改善四氢大麻酚的负面影响，但其他研究发现增强或没有作用(Englund等人，2022;Karniol et al. 1974;Martin-Santos et al. 2012;Pennypacker et al. 2022;Sharpe et al. 2020)。这些研究在剂量、给药途径、治疗时间和THC:CBD比例方面存在异质性，其比例的确切性质有待阐明(Freeman et al. 2019)。此外，CBD和THC在5 -羟色胺受体和瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1通道上有额外的脱靶效应，这两个通道都与焦虑反应和行为有关(Campos et al. 2012;Pertwee 2014;Rock et al. 2012)。然而，即使这些考虑也简化了大麻的复杂药理学，大麻含有100多种植物大麻素，其复杂的相互作用尚未得到很好的理解(Sharpe et al. 2020)。
从2018年开始，英国的专业医疗处方可以使用大麻医药产品(cbmp)。英国医用大麻登记处成立于2019年12月，是第一个记录英国和海峡群岛处方cbmp患者的假名数据的前瞻性登记处，由蓝宝石医疗诊所管理(Erridge et al. 2021)。该登记处提供了检查患者处方产品中符合良好生产规范标准的大麻影响的机会。
早些时候的一篇论文调查了67名在英国医用大麻登记处登记的广泛性焦虑症患者，结果显示焦虑有所改善，安全问题很少。虽然1个月的结果显示GAD-7平均降低了4.5分，但缺乏长期结果数据，只有13名患者在6个月的随访中获得数据(Ergisi et al. 2022)。英国医用大麻登记处现在已经运行了更长时间，并登记了更多的患者，这使得可以更好地分析长期数据，包括原始队列。
这项来自英国医用大麻登记处的最新分析旨在研究更大的以CBMPs治疗广泛性焦虑症主要指征的患者队列。主要目的是评估通过GAD-7量表测量的焦虑症状的变化和通过自我报告表格收集的不良事件发生率。还分析了CBMP产品类型或既往大麻经验对GAD-7评分或不良事件报告的影响。第二个目的是调查睡眠质量和健康相关的生活质量结果。
该观察性研究的报告符合STROBE指南(von Elm et al. 2008)。卫生研究局(布里斯托尔西南-中部研究伦理委员会参考文献22/SW/0145)正式批准了联合王国医用大麻登记。所有参与者在入组前填写了书面知情同意书。
同意并服用CBMPs的参与者被连续登记到英国医用大麻登记处。本研究的排除标准包括广泛性焦虑障碍-7 (GAD-7)量表基线记录不完整和入组时间少于1个月。
在这项队列研究中，数据是从英国医用大麻登记处提取的，用于治疗广泛性焦虑症的患者的CBMPs处方作为主要适应症。在英国，CBMPs只能用于那些经许可的疗法不能令人满意地缓解病情的个体(案例2020)。因此，在入组之前，所有患者都已经接受了广泛性焦虑症的诊断，并进行了适当的药理学或心理治疗的充分试验。所规定的CBMPs是根据良好生产规范生产的，并由该条件下的专家处方，并根据国家指南(监管咨询单位2020)由多学科团队批准决定。对于那些已经服用非处方大麻的人，在开始治疗之前没有要求洗脱期。然而，与会者被告知不要继续使用非法大麻。
这些配方要么是干花(花或颗粒)，要么是油(分离的植物大麻素或含有大麻素、萜烯和类黄酮的全谱产品)。这些油被口服或舌下施用，而干花制剂被吸入。吸入包括使用汽化装置加热干燥植物以释放活性药物成分，患者可吸入(Chaiton et al. 2022)。此外，这些菌株要么是sativa大麻，要么是indica大麻，要么是杂交品种。在基线和整个治疗过程中记录个体CBMP处方的详细信息，包括配方和每天CBD和THC剂量(mg)。
在初始评估时收集以下人口统计数据:年龄、性别、职业和体重指数(kg/m2)。记录了CBMPs治疗的主要适应症、其他适用的适应症和合并症。计算每个参与者的Charlson合并症指数，这是一种用于预测患者死亡率的预后工具，用于与其他患者队列进行外部基准比较(Quan et al. 2011)。
数据通过远程收集，患者在基线和1个月、3个月和6个月随访时通过在线网络平台以电子方式接收患者报告的结果测量(PROMs)和不良事件问卷(Tait et al. 2023)。即使参与者之前没有完成这些问题，他们也可以完成这些问题，除非基线问题是不完整的。患者连续进入诊所，因此一些时间还没有经过一些测量的时间点。因此，缺失的数据被计算为那些在至少1、3或6个月前进行基线评估的人中没有编码回应的比例。缺失被定义为没有数据的参与者已经在队列中呆了足够长的时间，预计会进行随访。
收集了以前使用烟草、酒精和非法大麻的信息，并分别使用包年、每周酒精消费量(单位)和目前每天大麻消费量(克)进行了量化。为了量化使用大麻的个人历史，使用了“大麻克年”的新度量标准，正如我们小组之前所描述的那样(Erridge et al. 2021)。记录大麻消费，包括在英国或在其他司法管辖区获得的所有非法和合法产品的使用。有害酒精使用被编码为二元变量，定义为根据英国国家指南每周饮酒超过14个单位(Health 2016)。
以下类别的其他药物也被记录:镇痛药、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗偏头痛药、抗血小板药、催眠药和抗焦虑药。
由于该队列正在接受广泛性焦虑症的治疗，症状严重程度的改变被认为是主要关注的结果。GAD-7是一份经过验证的自我报告问卷，旨在筛选和测量广泛性焦虑症的严重程度(Spitzer et al. 2006)。受试者被问及过去两周内广泛性焦虑症的七个核心症状。总分为0 ~ 21分，阈值≥5、≥10、≥15分别为轻度、中度、重度焦虑症状。反应被定义为焦虑得分至少降低50% (Bandelow 2006)。最小临床重要性差异定义为GAD-7量表上4分的绝对变化，无论基线焦虑评分如何(Toussaint et al. 2020)。
睡眠质量量表(SQS)是一个经过验证的单项问题，用于评估过去7天的整体睡眠质量(Snyder et al. 2018)。使用0 - 10的自我报告量表，形成以下睡眠质量类别:糟糕(0)，差(1-3)，一般(4-6)，良好(7-9)和优秀(10)(Snyder et al. 2018)。
EQ-5D-5L是一份自我报告并经过验证的问卷，用于测量与健康相关的生活质量(Herdman et al. 2011)。研究人员要求受试者在完成问卷当天对五个方面的生活质量进行评分:“流动性”、“自我护理”、“日常活动”、“疼痛/不适”和“焦虑/抑郁”。由此得出的健康状况被映射到针对英国人口验证的指数值(van Hout等，2012年)。最佳健康指数得分为1，而负值指数值表示感知到的健康状态比死亡更糟糕。
在每个随访间隔通过自我报告、临床医生常规随访或研究小组直接询问收集不良事件。根据不良事件通用术语标准v4.0 (CTCAE) (Trotti et al. 2003)记录这些事件及其天数和严重程度。CTCAE允许对每个不良事件进行编码，并以5分制对严重程度进行评级，从轻度到因不良事件导致的死亡。
使用描述性统计分析基线信息。使用多变量逻辑回归评估各组在第1、3和6个月的差异缺失。评估基线焦虑、基线CBMP处方类型、年龄、性别、大麻使用史、吸烟使用史、有害酒精使用和Charlson共病指数与缺失的关系。
使用配对t检验分别计算每个时间点PROMS与基线变化的统计学意义。在每个PROM中，使用Bonferroni-Holm多次比较校正对结果进行多次比较校正(Holm 1979)。
通过参考先前描述的最低临床意义的变化来评估PROM评分变化的临床意义。GAD-7已被证明对变化敏感，其临床差异最小为4 (Toussaint et al. 2020)。同样，尽管没有对广谱性焦虑症的直接研究，但在其他焦虑状况如PTSD (Le et al. 2013)中，EQ5D的最低临床显著性差异此前报道为0.07。SQS的初步验证表明，2.6的改善相当于“睡眠有所改善”，这被作为临床意义的衡量标准(Snyder et al. 2018)。GAD-7的缓解率被确定为症状较基线减少50%。
影响焦虑、睡眠和生活质量得分变化的因素通过混合线性模型进行评估。感兴趣的因素是先前的大麻经验和使用的产品类型。如上所述，模型还控制了混杂因素，特别是基线焦虑、年龄、性别、吸烟史、有害酒精使用和查尔森合并症指数。
不良事件汇总使用描述性统计。在汇总表中，每个人对任何特定副作用的最严重报告被报告为他们的副作用严重程度。为了评估是否有任何基线值与报告不良事件的机会增加有关，对任何不良事件的报告进行了逻辑回归，包括基线焦虑、基线时规定的CBMP类型(油、花或两者)、年龄、性别、大麻使用史、吸烟使用史、有害酒精使用和Charlson合并症指数作为可能的因素。
数据处理和统计分析使用Python V3和Stata 17.0 (Foundation 2022;StataCorp 2022)。
由于一些患者在6个月内改变了他们正在使用的CBMP的形式，并且分析使用了基线时规定的配方，因此对影响焦虑反应的因素进行了敏感性分析，排除了那些在6个月内改变产品使用的患者。另外进行了一项敏感性分析，以评估在基线时服用抗抑郁药物的效果。
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有3200名患者进行了基线焦虑评估，并被纳入分析。数据缺失率中等，1个月时缺失17.5%(53/302)，3个月时缺失31.6%(83/263)，6个月时缺失37.3%(56/150)(图1)。
图1
参与者跟进进度流程图。报告因随访而损失的参与者人数，以及在联合王国医用大麻登记处登记时间还不够长、未达到随访期的参与者的报告，与基线进行比较，而不是与以前的随访进行比较
该队列主要为男性(n=207, 68.6%)，年龄范围不同(37.0岁，标准差11.5)，大多数既往或当前有大麻使用经验(n=260, 86.1%)。大约一半的队列(n=161, 53.3%)在开始CBMPs时服用抗抑郁药。中位参与者最后一次改变抗抑郁药处方是在339天前(IQR: 80-942天)。基线时的中位焦虑水平为14.0 (IQR: 9.0-18.0)，根据GAD-7的测量，处于中度焦虑的上范围。最常用的处方产品是Adven?0% CBD/20% THC(混合)flos(380张处方)，Adven?50mg/ml CBD广谱油(159张处方)和Adven?20mg/ml THC全谱(混合/indica)油(152张处方)。完整的基线信息见表1。
表1 ba参与者的直线特征和处方大麻-based医药产品
患者在第一次就诊时接受了各种CBMP配方，89名(29.5%)患者接受了油基产品，139名(46.0%)患者接受了花基产品，74名(24.5%)患者同时服用了两种产品。处方的产品类型根据先前的大麻消费而不同(X2=54.4, p < 0.001)， cannabis-na?ve患者更可能开油基产品，而先前的用户在油和花产品之间平均分配，目前的用户更喜欢花产品(表2)。
表2初始压力根据之前的大麻使用情况开具CBMPs处方
拟合逻辑回归来估计是否有任何基线人口统计学因素影响失踪的概率。在1个月时没有与失忆相关的因素。年龄与3个月时的缺失(年岁比0.96,CI 0.93 ~ 1.00, p=0.033)和6个月时的有害酒精使用(比值比2.98,95% CI 1.08 ~ 8.24, p=0.036)相关。经Bonferroni-Holm多重比较(8个基线因素)调整后，这些结果在统计学上不显著。
配对t检验用于比较患者在1、3和6个月与基线的评分。接受CBMPs的患者在所有时间点的GAD-7均有改善(1个月:差异- 5.3 (95% CI - 4.6至- 6.1)，3个月:差异- 5.5 (95% CI - 4.7至- 6.4)，6个月:差异- 4.5 (95% CI - 3.2至- 5.7)，均p < 0.001)(图2)。
图2
在所有随访点患者报告的结果测量的得分。框表示中位数和四分位数范围，而须表示最小值和最大值。采用配对t检验来检验随访评分与基线评分之间的统计学显著性。对于每个比较，基线得分为完成该时间点随访的患者，***p≤0.001
1个月时GAD-7缓解率(评分降低50%或以上)为38.2%(95/249)，3个月时为40.1%(73/180)，6个月时为38.3%(36/94)。1个月时，58.2%(145/249)的受试者GAD-7评分降低4分，3个月时为55%(99/180)，6个月时为43.6%(41/94)。
睡眠评分在所有时间点均有改善(1个月:差异1.8 (95% CI 1.5至2.2)，3个月:差异1.9 (95% CI 1.6至2.3)，6个月:差异1.5 (95% CI 0.9至2)，均p < 0.001)。在所有时间点观察到生活质量评分的改善(1个月:差异0.15 (95% CI 0.12至0.18)，3个月:差异0.15 (95% CI 0.11至0.18)，6个月:差异0.11 (95% CI 0.06至0.16)，均p < 0.001)(图2)。
这些结果经Bonferroni-Holm多重比较校正后具有显著性。
为了研究预测CBMPs效果的可能因素，拟合了一个线性混合模型，以评估使用CBMP和先前的大麻经验对服用CBMPs时焦虑水平的影响。既往大麻经验(x组时间，X2=8.27, p=0.22)和基线用药(x组时间，X2=10.7, p=0.22)与焦虑差异变化无关。
重新分析影响反应的因素，排除那些转换药物的患者。在基线时的产品使用(组#时间，X2=12.1, p=0.15)和之前的大麻经历(组#时间，X2=5.8, p=0.45)与焦虑随时间变化的关系基本相同。
在基线时，服用抗抑郁药的患者的焦虑水平与未服用抗抑郁药的患者相比无显著差异(差异0.34(- 1.14至2.42)，p=0.71)。抗抑郁药的使用(组×时间，X2=2.02, p=0.57)与焦虑的差异变化无关。
39名参与者(12.9%)报告了任何不良事件，这39名参与者报告了269起不良事件。11名参与者(3.6%)报告了至少一种严重强度的不良反应。最常见的不良反应是口干(n=25;8.3%)，疲劳(n=22;7.3%)、失眠(n=19;6.3%)、嗜睡(n=16;5.3%)、嗜睡(n=16;5.3%)和恶心(n=16;5.3%)。最严重的不良反应是失眠，有6名(1.99%)参与者认为他们的失眠很严重。没有副作用被报道为危及生命/致残。表3列出了由5人或5人以上报告的副作用严重程度的完整列表。
表3报告的患者不良事件
调查与报告任何不良反应相关的因素的逻辑回归发现，在基线人口统计学方面没有统计学显著的结果，尽管先前的大麻经验有显著的趋势(X2=5.9, p=0.054)，从未使用过大麻的人比目前的使用者更有可能报告不良事件(优势比3.42 (95% CI 1.24至9.43))。
这项前瞻性、观察性研究调查了英国一家大型医用大麻诊所中使用CBMPs治疗广泛性焦虑症患者的临床登记结果数据。结果表明，在处方后1、3和6个月，使用CBMPs与显著改善焦虑、睡眠和生活质量有关。
6个月时GAD平均绝对下降4.5分，生活质量增加0.11分，高于临床显著差异最小的水平(Toussaint et al. 2020) (Le et al. 2013)，而睡眠评分平均增加1.5分略低于2.6分，对应于“睡眠有所改善”(Snyder et al. 2018)。在6个月时，39%的人在焦虑方面有临床显著改善，50%的人在生活质量方面有改善，35%的人在睡眠评分方面有改善。这些结果为之前的分析(Ergisi et al. 2022)增加了权重，与之前的13名患者相比，更大的96名患者随访了6个月。这表明，在该患者组中，CBMPs的改善在6个月内持续在多个领域。
这里报告的不良事件患者比例(12.9%)与更广泛的文献一致，其中10%左右的发生率是常见的，严重的副作用是罕见的(Gulbransen et al. 2020)。没有大麻经验的人比目前使用大麻的人更有可能报告副作用，这一发现并不令人惊讶，可能反映了对毒品的耐受性和经验水平较低。以大麻为基础的产品似乎与SSRIs有不同的副作用，更明显的是嗜睡，但明显没有性副作用，只有一个人报告轻微的性欲丧失。
考虑到入组前非医用大麻的高使用率(62.3%)和不成比例的男性比例(68.6%)，本研究中的队列不太可能代表广泛性焦虑症患者的平均人群。此外，在基线时，大约三分之一的队列患者的GAD-7得分低于10分，这是典型的筛查分值，超过50%的人已经在服用抗抑郁药(Spitzer et al. 2006)。这表明，很大一部分患者可能是在寻求其他治疗方法持续存在的残余症状的治疗。这可能会减少由于地板效应而在临床上显著减少焦虑的患者数量。
这是一个独特的患者队列，其对接受大麻治疗的患者的随访规模和时间长度为研究药用大麻对现实世界的影响提供了独特的机会。作为一项队列研究，它不包含随机化或安慰剂比较，并且受到几个偏差来源的影响，包括期望、回归均值、未识别的混杂因素和中等水平的缺失数据。
除了影响所有观察性研究的局限性之外，本研究还受到特定混杂因素的影响。超过85%的患者在入组时曾经消费或正在消费非药物级大麻产品。这就引入了一个显著的选择偏差。这些人中有许多人可能是为了自我治疗自己的健康状况而获得非法产品，然后由于已知的影响而决定服用处方。缺乏洗脱期，虽然很难对所有302名参与者的治疗方案进行标准化，但确实为获得CBMPs后个人报告的补充相关益处提供了有趣的证据。有充分证据表明，习惯性大麻消费者会对大麻的急性影响产生耐受性(Colizzi和Bhattacharyya 2018)。因此，这些结果表明，过渡到制药级CBMPs的补充好处，如质量的一致性、医疗监督、更低的非法活动暴露和没有潜在的有害污染物(Case 2020;Dryburgh et al. 2018)。虽然不可能确定患者在开始使用CBMPs治疗后是否随后放弃了所有其他形式的大麻，但来自英国患者的数据确实表明，用于娱乐用途和自我治疗健康状况的非法大麻消费有所减少(Troup et al. 2022)。可以说，由于对CBMPs效应的积极报道，参与者也存在预期偏差(Gedin 2022 #130)。这种情况可能会进一步加剧，因为未经许可的CBMPs只能在私人处方上获得，这在英国医疗保健领域是不寻常的。最后，由于四氢大麻酚的精神活性和血管活性作用，cbmp被认为会在患者中引起夸大的安慰剂反应(Gertsch 2018 #131)。
这些局限性清楚地表明，需要在广泛性焦虑症的背景下进行随机对照试验。然而，该队列显示了在开放的现实世界环境中焦虑症状的改善，对患者自我报告的焦虑、生活质量和睡眠有显著益处，并且具有良好的安全性。这表明，确定疗效的下一阶段应该是对CBMPs进行随机安慰剂对照试验，以调查其在减少广泛性焦虑障碍患者焦虑方面的作用。
该队列研究表明，在广泛性焦虑症患者中，CBMPs处方与焦虑的临床显著改善有关，且具有可接受的安全性。下一步需要进行安慰剂对照随机对照试验来检验CBMPs治疗广泛性焦虑症的疗效。
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