尽管联合化疗显示出对生存的积极影响，但胰腺腺癌(PDAC)的临床结果仍然很差。放射治疗以前是PDAC根治性治疗的一个组成部分。成像技术和计算机科学的进步使得对肿瘤的高剂量辐射处方对正常组织的毒性最小。然而，由于大型前瞻性试验的结果相互矛盾，放疗在局部PDAC的根治性治疗中的作用尚未确定。大多数研究表明，对于可切除的、边缘性或局部晚期PDAC，除了化疗外，额外的放化疗(CRT)改善了局部区域控制，但没有生存益处。CRT改善的局部控制并不会延长生存期，因为很大一部分PDAC患者的远处进展很快。几项针对局部晚期PDAC的强化化疗联合现代消融放疗的单机构研究已经证明了延长生存期和可接受的安全性。在长期随访后的一项分析中，PREOPANC研究表明，在切除的PDAC中，新辅助的基于吉西他滨的CRT比单纯辅助吉西他滨的术前手术更有利于生存。这些观察结果表明，放疗在PDAC中的作用应该在没有快速远处进展的患者亚组中进行评估，因为PDAC的全身治疗仍然不发达。我们回顾了关键的影像学、组织、液体和临床生物标志物，以区分PDAC患者的异质性生物光谱，以确定那些可能从局部放疗中获益最多的患者。排除在短时间内发生远处进展并接受超过4个月的延长前期化疗的局部PDAC患者，可以确定局部放疗的生存益处。尽管前景看好，但生物标志物的有效性必须在接受或未接受CRT的PDAC患者的多机构前瞻性研究中得到验证。
胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)是所有实体瘤中最严重的恶性肿瘤之一，其5年生存率不到10%[1,2]。大多数PDAC患者存在局部晚期胰腺癌(LAPC)或转移性疾病，不适合切除[3]。化疗、放疗和现代靶向免疫治疗对PDAC的疗效有限。因此，PDAC患者通常以局部破坏性疾病或远处转移的形式快速复发[4,5]。
由(修饰的)亚叶酸钙(叶酸)、氟尿嘧啶、盐酸伊立替康、奥沙利铂(FOLFIRINOX)[6, 7]和吉西他滨加nab-紫杉醇(GEM- nab)[8]组成的联合化疗的发展，在转移性或不可切除的PDAC患者中，与使用单药GEM或5-氟尿嘧啶(5FU)化疗相比，肿瘤反应和生存率更高。前瞻性随机试验已经证明，使用FOLFIRINOX辅助化疗的总生存期(OS)获益(54.4个月vs. 35.0个月，p=0.003) [9]， GEM加卡培他滨(GEM- cape;28.0 vs. 25.5个月，p=0.032)[10]，或GEM联合nab-紫杉醇(41.8 vs. 37.7个月，p=0.009)[11]。对于边缘可切除的PDAC，新辅助化疗的R0切除率和生存率高于术前手术[12,13,14]。一项针对938例患者的7项试验的荟萃分析显示，使用新辅助治疗可显著改善OS(29个月vs. 19个月，p=0.001)，特别是在可切除的边缘PDAC患者中(p=0.004)[15]。
与化疗治疗PDAC不同，放疗作为辅助或治疗PDAC的疗效有限。欧洲胰腺癌研究组1 (European Study Group for Pancreatic cancer, ESPAC-1)试验的结果导致大多数涉及可切除PDAC的欧洲辅助试验忽略了放疗[16]。我们进行了一项前瞻性随机研究，以评估化疗放疗(CRT)辅助6个月GEM。结果表明，对治疗切除的PDAC患者进行额外的CRT治疗可改善局部控制(GEM组与GEM-CRT组的局部-区域复发率:54.1%对38.4%，p=0.056)，但没有生存获益(GEM组与GEM-CRT组的中位OS: 23.5个月对21.5个月，p=0.73)[17]。放射治疗肿瘤学组(RTOG) 0848研究评估了辅助GEM后切除PDAC的辅助CRT的结果备受期待[18]。然而，RTOG 0848的影响可能不太相关，因为FOLFIRINOX和GEM-Cape已经成为辅助化疗的标准护理[9,10]。对于边缘可切除的PDAC, preopac -1研究[13,14]显示长期生存改善(中位OS: 15.7 vs 14.3个月，p=0.025;5年生存率:20.5% vs. 6.5%)，新辅助GEM-based CRT和改善局部区域控制(p=0.004)与单独辅助GEM相比。ESPAC-5[19]和A021501[20]研究表明，新辅助化疗特别是在ESPAC-5中使用FOLFIRINOX可延长生存期(1年生存率:84% vs.立即手术39%，p=0.0028)。尽管有很高的R0切除和病理完全缓解率，新辅助放疗在两项研究中都没有与有利的生存相关。对于LAPC, LAP07研究[21]发现在诱导GEM后加入CRT可以获得更好的局部控制(46%对32%，p=0.03)，但没有生存获益(11.9个月对13.6个月，p=0.09)。这些结果与Eastern Cooperative oncology Group的试验报告相冲突，该试验表明，与单独使用GEM相比，前期基于GEM的CRT的生存获益(11.1个月vs. 9.2个月，p=0.017)[22]。关于临界可切除和局部晚期PDAC的随机研究结果相互矛盾，这意味着与放疗相关的治疗窗口较窄。
由于有争议的临床试验结果，CRT的作用一直受到质疑。然而，CRT对于PDAC仍然需要仔细考虑，原因如下:首先，与其他实体肿瘤相比，PDAC的生存结果仍然较差。新的治疗选择和现代技术，包括立体定向体放射治疗(SBRT)、磁共振成像引导放射治疗和质子治疗，使高适形和可耐受的放射治疗与呼吸运动的解决方案一起给予，并减少对胃肠道区域的毒性[23,24]。马萨诸塞州总医院小组对49例LAPC患者进行了8个周期的FOLFIRINOX和氯沙坦(一种血小板反应蛋白-1介导的潜伏肿瘤生长因子β (TGFβ)激活抑制剂)的总新辅助治疗，随后进行了短期或长期的现代放疗，导致61%的患者降期率高，R0切除，中位无进展生存期(PFS)和OS分别为17.5个月和31.4个月[25]。在纪念斯隆凯特琳癌症中心，对119例多药诱导化疗后不能手术的PDAC患者进行75 Gy 25次消融放疗。回顾性分析显示安全持久的局部控制，中位OS为26.8个月[26]。这些研究可能会影响和启发当前的标准方法。其次，尽管进行根治性手术和强化全身化疗，PDAC的切缘阳性和局部复发率仍然很高[9,10,27]。一项快速尸检研究表明，三分之一的PDAC患者死于局部破坏性疾病，没有广泛的远处转移[28]。放疗对局部控制和缓解的效果已在大多数PDAC研究中得到证实。Jolissaint等比较了PDAC患者接受消融放疗(n=104)或手术切除(n=105)的临床结果。尽管选择偏向于手术组，但局部复发的发生率相似(16%对21%，p=0.252)[29]。应用现代放射治疗取得的良好局部疗效应纳入PDAC的多模式治疗。第三，在排除早期进展的PDAC患者后，CRT的生存获益已得到证实。在PREOPANC研究[14]中，经长期随访，CRT有显著的生存获益(p=0.025)。代表早期进展的生存曲线的陡峭初始斜率在诊断一年后开始弯曲并与未接受CRT的患者明显分开，表明中位生存期(1.4个月;15.7个月对14.3个月);5年生存率有14%的差异(20.5%对6.5%)。这些结果与一般的共识一致，即在初始全身治疗后开CRT。因此，选择早期疾病进展风险低的PDAC患者对于将CRT的局部控制转化为生存获益至关重要。
这篇综述强调了生物标志物在预测早期进展风险低的PDAC患者中的作用，因此这些患者适合考虑后续放疗伴化疗或不伴化疗。生物标志物是一种客观测量和评价的特征，可作为正常生物过程、致病过程或治疗干预的药理学反应的指标[30]。
摘要
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鉴别适合放射治疗的PDAC患者的潜在生物标志物
结论
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放射组学是指从医学图像中提取和分析大量定量特征，它在影像学特征分析、预后建模和结果分析方面显示出早期的前景[31]。肿瘤微环境的基线成像结构特征，包括血管和氧合，以及肿瘤异质性与切除的PDAC的病理和临床结果相关(表1)。可切除的PDAC中由结构信号和基线对比增强计算机断层扫描(CT)像素分组得出的放射学特征被证明可以预测术后OS[32]。信号强度乘以胰腺轮廓体积与病理淋巴结类型呈负相关，与PDAC切除患者的OS和PFS相关[33]。对比增强CT模拟扫描的七个特征放射学特征可以预测接受SBRT的PDAC患者的局部复发[34]。CT扫描肿瘤血流灌注与PDAC患者部分肿瘤细胞死亡相关。增强曲线下归一化面积(nAUC)与可切除PDAC和LAPC的CRT患者的OS和应答相关[35]。这些研究表明，基线CT是预测PDAC临床结果的潜在工具。如果进一步验证，该标记可用于帮助选择可能受益于新辅助或辅助CRT的患者。
表1 PDAC患者潜在放射组学生物标志物研究nsidering放射治疗
PDAC前期化疗后的CT影像特征与临床结果相关。在交界可切除或局部晚期PDAC患者中，化疗后更明确的肿瘤界面反应与延长的OS相关[36]。我们选择了模拟CT扫描的四个放射学特征来构建预测新辅助CRT后LAPC可切除性的模型[37]。CT放射学特征显示肿瘤与关键动脉之间的关系，用于放射治疗计划，预测全身化疗后边缘可切除和局部晚期PDAC病例的局部控制、可切除性和OS[38,39]。患者在整个治疗过程中的纵向放射组学数据进展(delta-radiomics)能够帮助更早、更可靠地评估治疗反应[40]。Yamamoto等人建立了PDAC的logistic生长模式，并定义了局部进展指数(LAI)来确定最终的原发肿瘤大小和预测转移数量;LAI值越小，表明转移负担越大。诱导化疗后放疗可提高LAI较大患者的生存率[41]。术前或诱导化疗后的PDAC患者亚组可根据化疗后发展的潜在放射学参数进行区分。
此外，化疗后的弥散加权MR定量指标被证明可以显示PDAC患者对化疗的反应[42]。使用CM-101(一种I型胶原靶向探针)对纤维化进行选择性磁共振增强的胶原分子成像显示，在接受CRT的PDAC小鼠模型中，FOLFIRINOX新辅助治疗后出现了强烈的纤维化反应，并与生存率提高相关[43]。术前氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)摄取值和对新辅助治疗的代谢反应可以预测PDAC患者的OS[44,45,46,47,48]。
放射学特征为PDAC的循证临床决策提供优越信息的能力是有希望的。为了选择从放疗中受益的患者，应该在前瞻性临床试验中探索潜在的放射特征，并通过扩展可用数据集进行验证，最好是在多机构研究中进行。标准化放射特征和成像模式以减少观察者之间的差异也是必要的。
基于基因组学、转录组学、蛋白质组学和表观遗传学数据的PDAC分子分类为PDAC的分子异质性和侵袭性生物学提供了重要的见解[49]。几个潜在的生物标志物已被证明能够区分PDAC患者的衰竭模式。(表2)在临床和临床前研究中，SMAD4基因的状态和表达与放射敏感性和PDAC的初始失效部位高度相关[28,50,51]。在一项针对69例LAPC患者的II期前瞻性研究中，SAMD4完整的患者中发现了局部显性进展模式，而SMAD4缺失的患者中没有(73%对28%，p=0.016)[52]。一项对641例切除PDAC患者的回顾性研究表明，失活的SMAD4与转移性复发密切相关(风险比(HR)=4.28, 95% CI=2.75-6.68)。仅在SMAD4表达的PDAC患者中观察到额外放疗可改善生存(p=0.002)。研究者得出结论，SMAD4表达的患者从强化局部控制中获益更多[53]。Whittle等进一步证明SMAD4杂合突变减弱了PDAC的转移潜能，增加了PDAC的增殖。SMAD4杂合性的丧失恢复了转移能力，并进一步增加了增殖——这是一种高度致命的组合。作者进一步证明，RUNX3响应并与SMAD4状态相互作用，调节癌细胞分裂和传播之间的平衡，他们认为RUNX3和SMAD4水平可共同用于可切除PDAC的临床决策[54]。kr
ppel样因子10 (KLF10)是一种TGFβ早期反应基因，包括我们在内的研究人员已经证明，它有助于PDAC的放射敏感性、上皮-间质转化和癌症的发生和进展[55,56,57]。我们评估了111例PDAC切除患者肿瘤组织中的潜在生物标志物，包括SMAD4、RUNX3和KLF10[58]。在治疗性切除的PDAC患者中，SMAD4和KLF10的表达缺失与远处转移的快速发展有关;表达SMAD4或KLF10的患者从辅助CRT中获益的机会明显更高(对于KLF10或SMAD4表达的患者:GEM - CRT vs GEM; PFS∞vs。19.8个月;p=0.026;OS 33 vs. 23个月;P=0.12)[58]。色氨酸分解代谢酶吲哚胺2,3双加氧酶-2 (IDO2)在临床前研究中已被证明可促进胰腺肿瘤的发生[59]。在接受辅助放疗的PDAC患者中，ido2基因型缺陷与PFS改善相关(39.0±6.3个月vs. 74.1±6.4个月，p=0.023)。对接受新辅助治疗的可切除PDAC患者的代谢谱分析表明，在反应良好和不良的患者中，胆碱代谢有显著差异。在接受新辅助CRT的PDAC患者中，较低的胆碱和磷脂水平与较低的复发率相关[60]。在88例接受局部肿瘤放疗的癌症患者中，评估了使用靶向基因测序进行放疗反应预测的基因组谱分析。DNA修复途径的改变和CHEK2、MSH2和NOTCH1的突变与放射治疗的持久局部控制有关[61]。通过10个特定基因(HDAC1、PKCb、RelA、c-Abl、STAT1、AR、Cdk1、c-Jun、SUMO1和IRF1)的表达，对73例接受手术或不接受放疗的PDAC患者的内在肿瘤放射敏感性的放射敏感性指数(RSI)评分和基于48个癌细胞在2 Gy (SF2)下存活分数模型的线性回归算法进行了评估。在高危患者中，放射敏感患者与放射耐药患者相比，放射治疗显著提高了患者的生存率(p=0.04)。在低危患者中未观察到这种差异[62]。RSI评分与线性二次模型相结合，由同一组研究人员得出基因组调整辐射剂量(GARD)，以确定患者特异性分子特征水平上的最佳放疗剂量。GARD值越高，放疗效果越好，到首次复发和OS的时间越长。GARD独立预测胰腺癌的临床结局，其使用使放疗剂量能够根据肿瘤放射敏感性进行个体化[63,64]。
表2 PDAC患者潜在组织生物标志物的研究nsidering放射治疗
一些外周血生物标志物已被证明可以决定PDAC患者的生存或治疗反应(表3)。在接受CRT治疗的LAPC患者中，CRT期间的绝对单核细胞计数和淋巴细胞/单核细胞比值的变化与OS和PFS相关[65]。新辅助化疗期间基线中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和NLR动态与可切除PDAC的病理反应独立相关[66]。尽管CA19-9对癌症没有特异性，并且在5 -10%的患者中缺乏表达，但它是监测PDAC治疗最常用的肿瘤标志物。新辅助治疗后CA19-9水平的降低与PDAC的OS改善和病理主要反应相关[67,68,69]。我们分析了125例PDAC切除患者在辅助化疗期间CA19-9的变化，这些患者有或没有辅助放疗。发现CA19-9反应与远处部位和OS的初始失败有显著相关性。然而，术后CA19-9水平和CA19-9反应都不能帮助确定患者是否可以通过额外的辅助CRT获得生存益处[70]。一项回顾性分析报道，在新辅助CRT前，高水平的癌胚抗原而非CA19-9是PDAC术后生存不良的最重要预测因子[71]。至于其他循环生物标志物，在晚期局部胰腺癌选择性放化疗(SCALOP)研究中，基线CC基序趋化因子配体5 (CCL5)被确定为LAPC患者OS的独立预后生物标志物，该研究评估了GEM-Cape和CRT的诱导作用[72]。CCL5水平与失败模式之间的相关性尚未确定。越来越多的证据表明，microRNAs (miRNAs)可以作为包括PDAC在内的各种癌症实体的诊断、预测和预后生物标志物。miRNAs的表达与胰腺癌的进展和放射耐药相关[73]。四mirna分子标记(miR-29c, miR-125a, miR-155和mR-200b)被开发用于预测PDAC切除术后局部复发和OS的风险。使用miRNA风险评分有可能识别最有可能从术后CRT获益的PDAC患者[74]。循环肿瘤DNA (ctDNA)在细胞死亡过程中被释放到外周血中。新辅助治疗后PDAC患者出现ctDNA提示复发和生存不良[75,76]。进入外周血的循环肿瘤细胞被认为是导致转移性疾病的原因之一，其生存率较差[77]。在对监测、流行病学和最终结果数据库的分析中，肿瘤位于胰腺头部的PDAC患者、II/III期癌症、T4期癌症、N1期癌症、区域切除或淋巴结切除≥4个淋巴结的患者均可从辅助放疗中获益[78,79]。几项研究表明，放射学特征、临床参数、病理评分和组织/血清生物标志物的综合分析可提高PDAC临床结果的预后能力[32,80]。
表3 PDAC患者外周血潜在生物标志物研究nsidering放射治疗
尽管手术技术和全身治疗取得了进步，但PDAC患者的生存结果仍然不令人满意。放射治疗是PDAC治疗的核心组成部分。由于临床试验结果相互矛盾，CRT对PDAC的价值一直受到质疑。大多数研究因患者人数少、研究设计差、不适当的辐射剂量或分疗程方案以及对辐射方案的依从性差而受到批评[81,82,83]。然而，一些前瞻性试验已经证明了现代放射治疗的有效性，剂量增加，对小肠的毒性降低，表现出令人满意的安全性，局部控制和延长局部PDAC的生存期[25,26]。除了放疗技术的改进外，放射基因组学和PDAC放疗生物学的发展可能有助于优化放疗在PDAC多模态治疗策略中的整合。由于现代全身治疗可以更有效地控制远处转移，因此对于延长生存期的PDAC患者来说，局部控制原发部位变得越来越重要[23]。放射组学、组织或外周生物标志物的进步可能使患者转移潜力的优越分层和最有可能从增强的局部治疗中获益的预测成为可能。然而，评估潜在生物标志物作用的研究大多是回顾性的，并已证明与生存相关，但与失败模式无关。迫切需要多机构前瞻性临床试验，以验证PDAC患者接受最新全身化疗合并或不合并现代放疗的候选生物标志物。
放疗在PDAC根治性治疗中的作用尚不清楚。在设计未来的临床试验时，通过延长全身治疗(≥4个月)和预测性生物标志物排除早期远处进展的患者是合理的。局部控制使用放疗可能产生生存的好处，特别是在没有早期远处转移的PDAC患者。
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